Resistin: Potential biomarker and therapeutic target in atherosclerosis-香草杏仁

Zhou, Li, Jun-Yi Li, Ping-Ping He, Xiao-Hua Yu, and Chao-Ke Tang. “Resistin: Potential Biomarker and Therapeutic Target in Atherosclerosis.” Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry 512 (January 2021): 84–91. https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.11.010 .

简介

抵抗素 “Resistin” 属于由 RELM-α、RELM-β 和 RELM-γ 共同组成的抵抗素类分子(RELM -like molecules, RELM)家族。该蛋白最初在小鼠脂肪细胞中发现，表现出胰岛素抵抗作用，后来命名为抵抗素。与小鼠抵抗素不同，人类抵抗素主要来源于骨髓源性细胞。

由于人抵抗素在内皮损伤、炎症反应和脂质积聚等方面具有多种功能，抵抗素越来越受到心血管研究的重视。

结构

血清中主要存在的是六聚体形式，而三聚体的生物学活性更高。

表达调控

人抵抗素和小鼠抵抗素在半胱氨酸保守位点上具有高度同源性，但在细胞分布上存在差异。人抵抗素广泛分布于许多组织和器官，但主要表达于骨髓、淋巴组织和血液，具有明显的组织特异性，值得注意的是，包括心脏、脾脏和肺在内的其他器官是抵抗素的二级生产者，抵抗素参与了损伤后这些器官的纤维化或重塑；

转录调控

PPARγ：作为小鼠体内的脂肪细胞因子，抵抗素的表达被过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARγ)强有力地增强，PPARγ 可与抵抗素基因上游 −8.8 kb 的特定顺式作用子序列结合，抑制 PPARγ 可下调抵抗素的表达，但是人类的抵抗素上游缺乏该原件，可能是导致组织分布不同的原因。
C/EBP-α ：与 PPARγ 相比，C/EBP-α 特异性识别小鼠和人抵抗素近端启动子的顺式序列，并维持抵抗素在小鼠脂肪细胞中的组成性表达
AP-1：激活蛋白-1 (AP-1)也可通过 c-Fos/c-Jun 的基本亮氨酸拉链(bZIP)结构域刺激抵抗素的转录
SIRT1：去乙酰化 AP-1 的 bZIP 结构域，可抑制 AP-1 与抵抗素启动子的结合
NFATc：活化 T 细胞核因子(Nuclear factor of activated T cells, NFATc)可在平滑肌细胞缺氧或心肌细胞钙超载的情况下转录激活抵抗素、

转录后调控

主要是一些非编码 RNA，略。

单核苷酸多态性（SNPs）

绝大多数 SNPs 位于非编码区，影响抵抗素的表达，但对抵抗素的结构和功能影响不大。略。

人与小鼠抵抗素的不同受体

TLR4：最早被证实的抵抗素受体，是由 LPS 刺激的先天和适应性免疫反应的主要介质，主要存在于巨噬细胞膜上。
CAP1：主要存在于血管膜和巨噬细胞膜中，但也存在于细胞质中。
ROR1：（小鼠）抵抗素负调控 ROR1 受体酪氨酸磷酸化，促进前脂肪细胞葡萄糖摄取和脂肪分化。（是潜在的人抵抗素受体，目前尚无明确证据）
ΔDCN：（小鼠）DCN 与抵抗素相互作用后，引发脂肪细胞增殖和迁移，影响细胞内脂质代谢。DCN 是小鼠脂肪细胞的标志物之一，但无证据表明其在人类脂肪细胞与其他基质细胞中有差异表达。

抵抗素是心血管疾病的危险因素

多个研究表明 resistin 水平与 ACS 相关
在动脉粥样硬化中，resistin 水平与病理进展及临床表现严重性相关

抵抗素加重动脉粥样硬化的机制

抵抗素增强巨噬细胞的致动脉粥样硬化作用

介导巨噬细胞浸润和极化
- 单核-内皮黏附：resistin 通过 p38/MAPK 通路上调 VCAM-1 的表达，促进单核-内皮黏附，该过程主导了原发性炎症反应。
- 单核趋化：上调单核趋化因子（MCP-1），趋化更多的单核细胞，促进浸润
- M1 型极化：通过 TLR4/NF-κB 促进单核细胞以及 M2 巨噬细胞向 M1 型转化
导致血脂异常和巨噬细胞内的脂质沉积
- apoB-VLDL：使肝细胞内生产过多的 apoB-VLDL，导致血脂异常（高 LDL 血症）
- MTP：将脂质从内质网膜转移到新生载脂蛋白颗粒中，否则未脂化的载脂蛋白将被蛋白酶体降解。高浓度抵抗素刺激 MTP 的表达和脂质转移活性，最终导致血清 VLDL 显著增加
- resistin 亦通过激活 SREBP1/SREBP2 通路促进肝细胞从头合成甘油三酯
- resisitin 上调巨噬细胞中 SR-A 和 CD36 （通过转录因子 AP-1），下调 ABCA1 的表达（蛋白酶体的降解），促进其摄取脂质并形成泡沫细胞
- 调节LDLr：resistin 对 LDLr 的作用在肝细胞内和巨噬细胞内表现出双重效应，激活 SREBP2/PCSK9 通路降解肝细胞 LDLr ，导致血清中高 LDL；上调巨噬细胞中的脂蛋白脂肪酶，促进脂蛋白与 LDLr 的结合而增加巨噬细胞摄取脂质。